О патологической анатомии

табл.5.7). Наиболее важными являются ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. ИЛ-4 действует преимущественно на ранних стадиях дифференцировки В-лимфоцитов путем инициации деления антигенстимулированных В-клеток. Он также участвует в ини­циации включения генов иммуноглобулинов. Наконец, ему свойственно повышать уровень продукции IgE. ИЛ-5 способст­вует прохождению полного цикла роста и дифференцировки уже стимулированных В-лимфоцитов. ИЛ-5 оказывает селек­тивное воздействие на выработку IgA. ИЛ-6 необходим на ко­нечных этапах дифференцировки плазматических клеток и тоже способен селективно повышать синтез IgA. Функциональным противовесом, который может тормозить многие воздействия указанных медиаторов, является у-интерферон. ИЛ-2 и продукт вспомогательных клеток — ИЛ-1 тоже имеют существенное зна­чение на ранних этапах развития В-лимфоцитов.

Негативная регуляция иммунного ответа. Одной из главных функций иммунной системы является защита от пагубных воздействий патогенных возбудителей. Менее из­вестно, что иммунные ответы контролируются с целью предот­вращения продолжающегося и прогрессирующего повреждения тканей. При нарушении указанного контроля в организме могут начать свою работу негативные регуляторные механизмы.

Идиотипические сети. Окончание гуморального ответа часто бывает обусловлено связыванием антител с антигеном, который в результате не может присоединиться к рецепторам В-клеток, и стимуляция В-лимфоцитов прекращается. Антитела сами могут выступать в роли антигенов. Антигенные детерминанты (эпито-пы), расположенные на антигенсвязываюшем участке антитела, называют идиотопами. Каждый специфический антигенсвязывающий участок имеет свой характерный набор идиотопов, поэ­тому в организме, обладающем огромным числом антигенсвязывающих участков, существуют миллионы различных идиото­пов. Каждый идиотоп присутствует в очень малом количестве, но если организм специально иммунизировать каким-либо из собственных антител, могут развиться Т- и В-клеточные иммун­ные ответы.

Следовательно, организм, иммунизированный антигеном X, будет продуцировать большое количество антител к X, затем антитела к идиотопам антител к X, а затем антитела к антиидиотопическим антителам и т.д. Такой тип реакций, рождающих сеть антител, был продемонстрирован при некоторых иммун­ных ответах, но его роль в регуляции иммунного ответа остается неясной.

Супрессорные Т-лимфоциты. Наличие популяции Т-клеток, способных подавлять функцию В-лимфоцитов или других Т-лимфоцитов, доказано на всех моделях иммунорегуляции. Такие супрессорные Т-клетки (Ts) участвуют не только в регу­ляции нормальных иммунных ответов, но и в поддержании то­лерантности к аутоантигенам. В большинстве случаев Ts-клетки обладают свойствами лимфоцитов CD8+, однако они отличают­ся от этих лимфоцитов своей цитотоксической активностью. Несмотря на многочисленные доказательства наличия феноме­на Т-клеточно-опосредованной иммуносупрессии, до сих пор in vitro не получены стабильные клоны антигенспецифических Ts-клеток. Т-клеточная иммуносупрессия лишь отражает ингибиторные действия, опосредованные цитокинами или другими продуктами Т-клеток.

Обучение Т-клеток. Тимус отвечает за способность Т-лимфо­цитов распознавать чужеродные антигены, связанные с собст­венными молекулами ГКГС, а также за неспособность этих кле­ток вызывать иммунный ответ против аутоантигенов. Механиз­мы, лежащие в основе этих решающих событий в обучении Т-клеток, действуют параллельно с изменениями, происходящими в фенотипе лимфоцитов.

Лимфогемопоэтические стволовые клетки, попадающие в тимус, не имеют характеристик Т-лимфоцитов. В пределах кор­ковой зоны органа примитивные Т-клетки размножаются, воз­можно, в ответ на сигнал, доставленный кортикальными эпите­лиальными клетками. Первым экспрессируемым специфичес­ким Т-клеточным маркером является молекула CD2. Вскоре после ее появления синтезируется комплекс CD3, а Т-клетки, экспрессирующие этот рецептор, могут быть уже определены иммуногистохимическим путем. Затем начинается перераспре­деление p-TcR-генов, и внутри клеток можно обнаружить р-цепь. Последним подвергается переустройству ген a-TcR-цепи, а aP+T-клетки появляются лишь тогда, когда этот процесс за­вершен. На этой стадии незрелые Т-клетки имеют CD3, но не экспрессируют ни молекулу CD4, ни CD8. Вскоре после появ­ления сф-TcR на клеточной поверхности каждый Т-лимфоцит начинает экспрессировать и CD4, и CD8. Затем такие CD3+, CD4+ и СВ8+ Т-лимфоциты мигрируют из корковой зоны ти­муса в медуллярную ткань этого органа и дифференцируются там в зрелые Т-клетки с фенотипом либо CD3+, CD4+, но CD8-, либо CD3+, CD4-, CD8+. Ближе к рождению человека массивная эмиграция этих зрелых Т-клеток приводит к заселе­нию периферической иммунной системы.

В ходе описанного процесса дифференцировки Т-клетки приобретают способность не распознавать аутоантигены орга­низма с помощью позитивной или негативной селекции, приво­дящей к полной элиминации всех клонов аутореактивных Т-лимфоцитов (клональной делеции, т.е. стиранию, уничтожению клона). Клональная делеция сопровождается стойким предот­вращением всякой возможности аутоиммунного процесса. В ре­зультате индивидуум приобретает «репертуар» зрелых Т-лимфо­цитов, которые не могут эффективно отвечать на аутоантигены, но сохраняют способность к распознаванию молекул собствен­ного ГКГС. Механизмы клональной делеции не изучены. Одна­ко известно, что гибель клеток происходит здесь путем апоптоза (см. главу 2).

Иммунологическая толерантность. Стабильная специфи­ческая невосприимчивость организма к собственным тканям относится к иммунологической толерантности. Между тем понятие о толерантности имеет более широкие рамки. Иногда организм теряет способность осуществлять ответ на антиген, который при других обстоятельствах вызвал бы активную им­мунную реакцию. Такое приобретенное состояние тоже обо­значается как иммунологическая толерантность. Именно о нем и пойдет речь.

Биологическое значение толерантности. Неспособность отвечать на воздействия аутоантигенов лежит в основе предотвращения аутоиммунных болезней. Такая аутотолерантность зависит прежде всего от клональной селекции ауто-реактивных Т-клеток в тимусе плода. Безответность аутореактивных В-клеток тоже может являться частью феномена аутотолерантности.

Толерантность можно вызвать в эксперименте посредством иммунизации лабораторных животных, обладающих вполне зрелой иммунной системой, по определенной схеме. Способ­ность иммунной системы к развитию приобретенной толерант­ности такого типа необходима для предотвращения реакций ги­перчувствительности во время первоначального защитного от­вета на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, а не проявлять иммунологическую реактивность к ним. Напротив, прием через рот растворимых белковых антиге­нов может вызвать оральную толерантность, поскольку иммун­ный ответ на пищевые антигены провоцирует нежелательные реакции гиперчувствительности на повторные контакты с анти­генами.

Факторы, влияющие на индукцию толерант­ности. Несколько факторов организма хозяина и антигена, по­ступающего в этот организм, лежат в основе ответа на вопрос: вы­зывает ли встреча с антигеном толерантность или нет? Из них наиболее важным представляется незрелость лимфоцитов иммун­ной системы. Чувствительность подопытных животных с незре­лой системой к индукции толерантности доказана с помощью глубокой безответности на аутоантигены во внутриутробной жизни. Этот феномен продолжается и в течение короткого перио­да после рождения. В эксперименте показано, что иммунизация новорожденных мышей аллогенными (взятыми от других мышей) лимфоцитами предотвращает отторжение кожных транспланта­тов, взятых у доноров лимфоцитов и пересаженных взрослым ре­ципиентам. Среди прочих факторов, повышающих возможность индукции толерантности, следует назвать очень высокие или очень низкие дозы антигена, попадание в организм растворимых антигенов (а не состоящих из частиц), внутривенный или ораль­ный пути иммунизации. Кроме того, сейчас применяют, на­пример в трансплантологии, иммуномодуляторные схемы для индуцирования или поддержания толерантности. Для этого ис­пользуют всевозможные иммуноподавляющие средства, напри­мер иммуносупрессоры — циклоспорин A, FK 506, циклофосфамид, общее облучение лимфоидной системы, а также антитела, направленные против молекулы CD4 на Т-клетках.


83

Толерантность аутоантигенов появляется вследствие устой­чивой элиминации клонов аутореактивных Т-клеток в тимусе плода. Отражает ли это необычный ответ незрелых Т-лимфоци­тов на антиген или же необычные механизмы представления антигена в тимусе, неизвестно. Для регуляции аутореактивных В-клеток или приобретенных форм толерантности (см. выше) соответствующей клональной делеции, по-видимому, не суще­ствует. В таких ситуациях антигенспецифические лимфоциты остаются в иммунной системе, но после своей первой встречи с антигеном становятся функционально инертными (анэргическими). Анэргическое состояние отражает прямое воздействие антигена на отдельные клетки, в которых частичная активация сопровождается невосприимчивостью к повторной стимуляции. Это происходит оттого, что или лимфоциты встречаются с не­эффективной комбинацией сигналов, необходимых для актива­ции клеток, или они неадекватно отвечают на эти сигналы. Есть и другое объяснение: эффекторные Т- и В-клетки становятся анэргическими вследствие предполагаемого ингибиторного воз­действия Ts-клеток. Таким образом, в отличие от клональной делеции при толерантности с развитием клеточной анэргии антигенсвязывающие лимфоциты существуют, но не подвергаются ак­тивации. Полом регуляторных механизмов может положить конец анэргическому состоянию, разрешить экспрессию аутореактивных клеток и появление аутоиммунного заболевания.


назад далее