О патологической анатомии

Молекула АА-амилоида имеет мол. массу 8500 и состоит из 76 аминокислотных остатков. АА-фибриллы образуются из более крупных предшественников, циркулирующих в крови (амилоид, связанный с сывороткой крови) — SAA. Они синте­зируются в печени и циркулируют вместе с HDL3 — субкласса­ми липопротеинов. АА-белок образуется при вторичном амило-идозе.

В депозитах амилоида обнаруживают и другие белки. Транстиретин — нормальный белок сыворотки, который связывает и транспортирует тироксин и ретинол. Мутантная форма трансти-ретина (и его фрагменты) обнаруживаются при генетически де­терминированных заболеваниях, которые называют семейной амилоидной полинейропатией. Амилоидный транстиретин (ATTR) отличается от нормального единственной аминокисло­той. р2-Амилоид — пептид, составляющий ядро мозговых бля­шек при болезни Альцгеймера; он образуется из наиболее круп­ных трансмембранных гликопротеидов, так называемых белко­вых предшественников амилоида (АРР). Встречаются также де­позиты амилоида, образованные из разных предшественников, таких как гормоны (прокальцитонин) и кератин.

Р-компонент отличается от амилоидных фибрилл, но при всех формах амилоидоза тесно с ними связан. Он обладает структурной гомологией с С-реактивным белком. Сывороточ­ный Р-компонент обладает сродством к фибриллам амилоида и необходим для образования депозитов в тканях.

Классификация амилоидоза основана на химичес­ком строении амилоида (AL, АА, ATTR) и клинических синдро­мах. Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с поражением нескольких систем органов или местным, когда де­позиты обнаруживаются только в одном органе.

Системный (генерализованный) амилоидоз бывает первич­ным, если связан с дискразией иммуноцитов, или вторичным, когда возникает как осложнение хронического воспаления или деструктивных процессов в тканях. Врожденный (семейный) амилоидоз образует отдельную гетерогенную группу.

Дискразия иммуноцитов с амилоидозом (первичный амилоидоз). Этот тип амилоидоза обычно носит системный характер, состо­ит из AL-амилоида и составляет около 75 % всех наблюдений этого заболевания. В основе его лежит развитие дискразии плаз­матических клеток. Он встречается у больных с множественной миеломой, для которой характерны множественные остеолитические повреждения скелета. Необходимым, хотя и недостаточ­ным, условием развития амилоидоза является наличие белка Бенс-Джонса, обладающего только легкими цепями.

Реактивный системный амилоидоз. Для этого вида амилоидоза характерно образование АА-амилоида. Его также называют вторичным амилоидозом, так как он связан с хроническим вос­палением, сопровождающимся разрушением тканей. Амилоидоз встречается при туберкулезе, бронхоэктазии, хроническом ос­теомиелите. Однако при эффективной антимикробной терапии условия для развития амилоидоза могут исчезнуть. Чаще всего реактивный системный амилоидоз осложняет течение ревмато­идного артрита и других заболеваний соединительной ткани, таких как анкилозирующий спондилит, воспалительные заболе­вания кишечника, особенно региональный энтерит и язвенный колит. Амилоидоз развивается приблизительно у 3 % больных ревматоидным артритом.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом. Возникает у больных после длительного гемодиализа, проводимого в связи с почеч­ной недостаточностью, и вследствие выпадения р2-микроглобу-лина. Этот белок выявляется в больших количествах в сыворот­ке крови нефрологических больных, так как не фильтруется через диализные мембраны. Примерно у 70 % больных имеются депозиты амилоида в синовии, суставах и сухожилиях.

Врожденный семейный амилоидоз. Это относительно редкое заболевание и встречается в определенных географических рай­онах. Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средизем­номорской лихорадкой. Клинически это заболевание характе­ризуется приступами лихорадки, сопровождающимися воспале­нием серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синови­альные оболочки. Встречается обычно у армян, сефардов и ара­бов. Амилоид при этом заболевании представлен АА-вариантом.

В отличие от аутосомно-рецессивного варианта аутосомно-доминантный семейный амилоидоз характеризуется выпадени­ем амилоида преимущественно в периферических нервах. Се­мейная амилоидная полинейропатия описана в разных регионах мира. Например, невропатический амилоидоз обнаружен в Португалии, Японии, Швеции и США. При всех этих генети­ческих заболеваниях фибриллы амилоида состоят из ATTR.

Локализованный амилоидоз. Депозиты амилоида обычно про­являются в виде узелков, видимых только под микроскопом, как правило, только в одном органе. Опухолеподобные депози­ты амилоида чаще всего встречаются в легких, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и около глаз. Часто на периферии ами­лоидных масс находят инфильтрацию лимфоцитами и плазма­тическими клетками, которую расценивают как ответ на выпа­дение амилоида. В некоторых случаях амилоид состоит из AL-белка и имеет иммуноцитарное происхождение.

Эндокринный амилоидоз. Микроскопические депозиты ами­лоида иногда обнаруживаются в некоторых эндокринных опухо­лях, таких как медуллярная карцинома, опухоли островков под-

желудочной железы, феохромоцитома, низкодифференцированные карциномы желудка, а также в островках Лангерганса под­желудочной железы при сахарном диабете II типа. В этих случа­ях амилоидогенные белки образуются из полипептидных гормо­нов, например амилоидный полипептид островков (IAPP) под­желудочной железы.

Амилоид старения. При старении встречаются два вида ами­лоидных депозитов. Старческий сердечный амилоидоз характе­ризуется выпадением в сердце у престарелых больных (обычно в возрасте 80—90 лет). Он встречается в двух формах: выпадение транстиретина, вовлекающего желудочки, или выпадение атриального натрийуретического пептида, повреждающего предсер­дие. Заболевание развивается часто бессимптомно, но может вызывать тяжелые нарушения сердечной деятельности. Одно­временно обнаруживаются депозиты амилоида в легких, подже­лудочной железе, селезенке. Это позволяет предполагать, что старческий амилоидоз является системным заболеванием.

Старческий церебральный амилоидоз развивается в резуль­тате отложений депозитов АВ2-белка в мозговые кровеносные сосуды и бляшки у больных болезнью Альцгеймера.

Патогенез. Несмотря на то что предшественники двух основных амилоидных белков идентифицированы, некоторые аспекты их происхождения еще не ясны. При реактивном сис­темном амилоидозе имеет значение длительное разрушение тка­ней и воспаление, которые приводят к повышению уровня SAA в сыворотке крови. SAA синтезируется клетками печени под влиянием цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6. Повышенный уровень SAA характерен для воспаления, но в большинстве случаев не приво­дит к амилоидозу. SAA в норме разрушается до конечных рас­творимых продуктов под действием ферментов моноцитов. Больные, у которых развивается амилоидоз, видимо, имеют де­фект этого фермента, что приводит к неполному разрушению SAA и формированию нерастворимой молекулы АА. Наоборот, генетически детерминированные структурные аномалии в моле­куле SAA сами по себе вызывают ее резистентность к разруше­нию моноцитами. Б случае иммуноцитарной дискразии обнару­жен излишек легких цепей иммуноглобулинов, а амилоид может образовываться в результате протеолиза легких цепей им­муноглобулинов. Неполноценная деградация приводит к обра­зованию легких целей, резистентных к полному протеолизу.

При семейном амилоидозе выпадение транстиретина в виде амилоидных фибрилл не является следствием гиперпродукции транстиретинов. Полагают, что генетически детерминированные повреждения структуры подталкивают к образованию транстире­тинов, склонных к аномальной агрегации и протеолизу.

Клетки, участвующие в превращении белков-предшественни­ков в фибриллы, не полностью охарактеризованы, но «основными кандидатами» на выполнение этих функций являются макрофаги.


назад далее